1. 引言

• 領(lǐng)域介紹：機械生物學(xué)是一門研究機械力如何影響細(xì)胞行為、組織結(jié)構(gòu)和疾病進(jìn)展的交叉學(xué)科。

• 核心概念：細(xì)胞能感知并轉(zhuǎn)導(dǎo)機械信號，將其轉(zhuǎn)化為生化反應(yīng)，影響遷移、分化、免疫應(yīng)答和組織重塑等過程。

• 提出“機械醫(yī)學(xué)"：將機械生物學(xué)原理轉(zhuǎn)化為臨床實踐的新范式，將機械力視為健康的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和疾病的治療靶點。

• 本文目標(biāo)：全面概述細(xì)胞機械生物學(xué)的基本原理、在疾病發(fā)病機制中的作用，以及將其轉(zhuǎn)化為治療策略的努力。

2. 塑造細(xì)胞和組織行為的機械線索

詳細(xì)介紹了細(xì)胞微環(huán)境中的幾種關(guān)鍵機械線索。

• ECM剛度

• 是研究最深入的機械線索，不同組織剛度差異巨大（如腦組織軟，肌腱硬）。

• 體外培養(yǎng)基質(zhì)的非生理性高剛度是許多藥物測試失敗的原因之一。

• 基質(zhì)剛度直接指導(dǎo)細(xì)胞命運，例如間充質(zhì)干細(xì)胞在軟、中、硬基質(zhì)上分別分化為神經(jīng)細(xì)胞、肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞。

• 分子機制：Talin蛋白的R1R2界面等作為力敏感開關(guān)，連接基質(zhì)力學(xué)與細(xì)胞骨架組織。

圖1。矩陣力學(xué)、調(diào)控機制和力傳遞的關(guān)鍵原理。

圖2。健康與疾病中的關(guān)鍵機械傳感機制。

• ECM粘彈性

• 天然ECM不是純彈性體，而是具有應(yīng)力松弛和蠕變等粘彈性和塑性特性。

• 粘彈性在組織穩(wěn)態(tài)和疾病中起關(guān)鍵作用，例如在肺纖維化和肝癌中，應(yīng)力松弛的改變會驅(qū)動疾病進(jìn)展。

• “分子離合器模型"描述了細(xì)胞如何通過動態(tài)粘附感知基質(zhì)的彈性和粘彈性，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移。

• 基質(zhì)曲率

• 組織和器官的固有曲率（凸面或凹面）是調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)、極性和功能的關(guān)鍵參數(shù)。

• 凸面區(qū)域積累張力，凹面區(qū)域消散力，細(xì)胞通過細(xì)胞骨架重組來響應(yīng)。

• 曲率引導(dǎo)細(xì)胞遷移（趨曲性），并通過核變形影響基因表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞命運（如凸面促進(jìn)成骨，凹面促進(jìn)成脂）。

• 空間限制

• 高細(xì)胞密度和有限的細(xì)胞外空間創(chuàng)造的空間約束，塑造細(xì)胞遷移和能量代謝。

• 限制通過改變粘附面積和突出力來調(diào)節(jié)單細(xì)胞遷移速度。

• 細(xì)胞核作為中央機械傳感器，在受限遷移中發(fā)生變形，觸發(fā)肌動球蛋白收縮力增強等機制，促進(jìn)細(xì)胞適應(yīng)。

• 受限遷移本身即可作為機械線索，在沒有生化信號的情況下啟動干細(xì)胞分化（如促進(jìn)人間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化）。

• 流體動力和剪切應(yīng)力

• 外部流體力（如剪切應(yīng)力、壓力）深刻影響細(xì)胞行為和組織穩(wěn)態(tài)，例如血管內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)血流。

• 層流剪切應(yīng)力導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞伸長、對齊，并重塑細(xì)胞骨架和細(xì)胞間連接。

• 細(xì)胞間連接對于內(nèi)皮細(xì)胞的剪切應(yīng)力感知和排列至關(guān)重要。

• 失調(diào)的剪切應(yīng)力是動脈粥樣硬化、動脈瘤和癌癥轉(zhuǎn)移等疾病的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

3. 細(xì)胞機械感知的分子機制

聚焦于細(xì)胞感知機械力的核心分子機器和通路。

• 整合素與黏著斑：作為物理錨點和信號中樞，連接ECM與細(xì)胞骨架，將機械信號轉(zhuǎn)化為FAK/Src等下游生化信號。

• 細(xì)胞骨架連接與LINC復(fù)合物：形成從細(xì)胞外到細(xì)胞核的連續(xù)機械軸，傳遞收縮力。

• 膜張力：作為機械信號的全局整合器，調(diào)節(jié)整合素的激活和聚集。

• Piezo1：一種力敏感離子通道，作為力和幾何結(jié)構(gòu)的納米級傳感器。其激活導(dǎo)致鈣內(nèi)流，調(diào)節(jié)細(xì)胞鋪展、遷移、YAP活性和能量代謝。

• YAP/TAZ：作為機械敏感轉(zhuǎn)錄共激活因子，整合剛度、限制和拉伸等線索，調(diào)控增殖、分化和遷移。其活性受核力學(xué)和基質(zhì)粘彈性精細(xì)調(diào)控。

• MAPK/ERK通路：經(jīng)典的生長因子信號通路，也具有機械敏感性。機械拉伸可激活ERK，協(xié)調(diào)集體細(xì)胞遷移和組織修復(fù)。該通路的突變（如BRAF）在癌癥中常見，導(dǎo)致病理性的細(xì)胞命運。

圖3. 解碼機械生物學(xué)的生物物理和材料工具。

4. 解碼機械生物學(xué)：生物物理工具與轉(zhuǎn)化應(yīng)用

介紹了研究機械生物學(xué)的關(guān)鍵工具及其臨床應(yīng)用。

• 牽引力顯微鏡：用于量化細(xì)胞施加在二維或三維基質(zhì)上的力，揭示了從心肌細(xì)胞搏動到腫瘤侵襲等多種過程中的細(xì)胞力學(xué)行為。

• 蛋白質(zhì)微圖案：通過控制細(xì)胞形狀、面積和遷移，揭示了細(xì)胞幾何形狀與功能的基本關(guān)系，并應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)和組織工程。

• 微流控平臺：用于控制限制和研究核力學(xué)，揭示了不同細(xì)胞類型核機械特性的差異，并用于模擬血管和神經(jīng)等系統(tǒng)的病理機械環(huán)境。

• 新興的機械醫(yī)學(xué)工具：

• 器官芯片：用于藥物開發(fā)和疾病建模。

• 布里淵顯微鏡：無標(biāo)記、無創(chuàng)測量細(xì)胞和組織的粘彈性特性，用于臨床評估（如角膜、腫瘤）。

• 高強度聚焦超聲：一種用于消融病變組織（如前列腺癌、子宮肌瘤）的非侵入性治療方式。

5. 機械生物學(xué)與疾病發(fā)病機制：邁向機械醫(yī)學(xué)

將前述基本原理與具體疾病聯(lián)系起來。

• ECM剛度和粘彈性塑造癌癥進(jìn)展：ECM硬化（由LOX等酶驅(qū)動）和粘塑性促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。粘彈性通過YAP/TAZ等通路驅(qū)動惡性表型。

圖4。疾病發(fā)病機制中的機械生物學(xué)。

• ECM驅(qū)動的纖維化和疤痕力學(xué)：在胎盤植入和特發(fā)性肺纖維化等疾病中，ECM僵硬化和纖維錯亂通過Rho/ROCK、YAP/TAZ和Piezo1等通路驅(qū)動病理性的細(xì)胞收縮力和炎癥。

• 組織曲率驅(qū)動癌癥進(jìn)展和預(yù)后：曲率是腫瘤形態(tài)發(fā)生和癌癥干細(xì)胞分布的機械生物學(xué)決定因素，在結(jié)腸癌等疾病中可作為預(yù)后生物標(biāo)志物。

• 空間限制影響癌細(xì)胞侵襲：藥理學(xué)穩(wěn)定微管（如使用HDAC6抑制劑）可以限制癌細(xì)胞的受限遷移和侵襲。受限遷移需要代謝重編程。

• 機械力促進(jìn)癌癥進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移：核變形性是轉(zhuǎn)移潛力的生物標(biāo)志物。ECM應(yīng)力松弛的改變（如在肝病中）通過Tensin 1和YAP/TAZ信號促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

圖5。疾病發(fā)病機制中的機械生物學(xué)。

• 機械應(yīng)力與血管病理：低或擾亂的剪切應(yīng)力導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、炎癥和動脈粥樣硬化。微流體模型和計算流體動力學(xué)有助于研究這些過程并改進(jìn)風(fēng)險分層。

• 機械力與神經(jīng)退行性疾病：創(chuàng)傷性腦損傷中的機械力直接導(dǎo)致腦組織變形、炎癥和膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而驅(qū)動繼發(fā)性損傷和神經(jīng)退行性變。

圖6。腦損傷、癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的機械生物學(xué)。

• YAP/TAZ是疾病中的機械敏感轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子：YAP/TAZ在癌癥、心臟病和免疫紊亂中發(fā)揮上下文依賴性的作用，既是組織再生所必需的，也能驅(qū)動病理重塑。

• ERK信號是疾病進(jìn)展中的機械調(diào)節(jié)通路：ERK的機械敏感性在傷口愈合和器官發(fā)育中發(fā)揮作用，而其突變（如在黑色素瘤中）導(dǎo)致不受控制的生長，使其成為有希望的治療靶點。

6. 水凝膠與再生醫(yī)學(xué)中的機械生物學(xué)

重點介紹如何利用具有可調(diào)機械特性的生物材料（特別是水凝膠）進(jìn)行組織再生和治療。

• ECM粘彈性與癌癥治療：工程化的粘彈性水凝膠可以模擬腫瘤微環(huán)境，并用于增強免疫細(xì)胞功能。例如，慢松弛水凝膠可增強CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒性；合成的粘彈性抗原呈遞細(xì)胞可產(chǎn)生具有抗腫瘤活性的CAR-T細(xì)胞。

圖7。再生醫(yī)學(xué)中的水凝膠和機械生物學(xué)。

• 光交聯(lián)復(fù)合水凝膠用于組織再生：由GelMA、HepMA和PRF等天然聚合物制成的光交聯(lián)水凝膠，可創(chuàng)建穩(wěn)定的生物活性支架。在治療雙膦酸鹽相關(guān)的頜骨壞死模型中，這類水凝膠顯著促進(jìn)了骨再生。

• 再生醫(yī)學(xué)中的DNA水凝膠：具有生物相容性、可生物降解和可編程性的DNA水凝膠，通過降解釋放磷酸根和腺嘌呤促進(jìn)骨再生。它們在軟骨和神經(jīng)組織修復(fù)中也顯示出潛力。

• 再生醫(yī)學(xué)中干細(xì)胞與水凝膠相結(jié)合的療法：水凝膠通過模擬天然ECM的剛度來指導(dǎo)干細(xì)胞分化（軟基質(zhì)促神經(jīng)分化，硬基質(zhì)促成骨分化）。將干細(xì)胞（如神經(jīng)干細(xì)胞）裝載到清除活性氧的水凝膠中，可以保護(hù)它們并在具有挑戰(zhàn)性的微環(huán)境（如脊髓損傷）中增強組織再生。

圖8. 組織修復(fù)中的ECM剛度和代謝調(diào)節(jié)。

7. 邁向機械醫(yī)學(xué)：挑戰(zhàn)與未來方向

• 總結(jié)與展望：機械生物學(xué)正在推動一個醫(yī)學(xué)創(chuàng)新新時代，其原理對診斷、治療和再生醫(yī)學(xué)具有深遠(yuǎn)意義。

• 新興方向：

• 神經(jīng)機械生物學(xué)：用于神經(jīng)修復(fù)和下一代生物電子接口。

• 眼科機械生物學(xué)：用于治療角膜疾病。

• 抗衰老療法：通過機械調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老。

• 精準(zhǔn)機械醫(yī)學(xué)：根據(jù)患者特定的機械環(huán)境設(shè)計個性化療法。

• 智能生物材料：開發(fā)能動態(tài)響應(yīng)機械線索的自適應(yīng)支架。

• 關(guān)鍵挑戰(zhàn)：機械通路在維持組織穩(wěn)態(tài)中具有普遍作用，因此治療性調(diào)節(jié)可能存在脫靶效應(yīng)。未來需要開發(fā)時空可控的、針對特定細(xì)胞或組織的干預(yù)措施。

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